À la fin du IV^e siècle, Nîmes, remise de la crise du III^e, connaît un regain économique qui permet le retour à de grands chantiers monumentaux, au premier chef la construction d’une cathédrale vers 395. Cet élan est freiné au VI^e siècle par la peste de Justinien dont la région ne se relève qu’au IX^e siècle avec une croissance qui atteint son apogée au XIII^e puis ralentit en 1346 avec la peste noire. L’impact des troubles politiques et militaires sur la population nîmoise est moins connus. Au V^e siècle, la ville devient une place forte wisigothique. Son amphithéâtre est alors transformé en forteresse. Elle est le théâtre de plusieurs conflits entre Wisigoths et Francs jusqu’au VII^e siècle et passe sous la domination des Omeyyades pendant plusieurs décennies du VIII^e siècle, avant de devenir franque. À partir de la fin du IX^e siècle la gouvernance de Nîmes est partagée entre l’évêque, les comtes de Toulouse et, à partir du XII^e siècle, quatre consuls représentant les habitants.
Pendant toute la période, la ville conserve son statut de cité, ses institutions religieuses, reste occupée sans hiatus et se transforme sans rupture franche jusqu’au milieu du XIV^e siècle pour atteindre alors sa forme médiévale « classique » que les premières gravures reproduisent au XVI^e siècle.

Dans le vaste périmètre de l’enceinte du Haut-Empire, le tissu urbain se distend peu à peu. Le processus débute bien avant l’Antiquité tardive, dès le II^e siècle, mais ne semble pas aboutir. Des points d’occupation dense ou pérenne se maintiennent ou se reforment, notamment autour des monuments et du siège des nouveaux pouvoirs. Deux de ces noyaux ont marqué le parcellaire. L’un est le bourg adossé au groupe cathédral, sans doute formé rapidement après la construction de l’église majeure, du baptistère et du palais épiscopal, entre la fin du IV^e et le début du V^e siècle. Un autre est le castrum des Arènes qui s’est développé à l’intérieur et autour de l’amphithéâtre romain. D’autres lieux ont attiré la concentration de l’habitat : les deux principales portes du rempart romain devenues « château de la Porte d’Arles » « château de la Porte d’Espagne », au moins deux églises, Saint-Vincent et Saint-Étienne du Capitole. Cette dernière jouxte la Maison Carrée qui sert de maison consulaire. À l’écart de ces secteurs, sur le site du sanctuaire urbain protohistorique et antique, un monastère est fondé tandis qu’ailleurs l’espace est en friches et surtout en cultures. Les textes y signalent du IX^e au XII^e siècle des établissements agricoles et leurs terres. Ils montrent la ruralisation d’une grande partie de la ville. C’est entre 1208 et 1355 que l’on abandonne le rempart antique et que l’on bâtit une enceinte réduite. Elle protège les principaux monuments et les quartiers les plus habités : l’espace que l’on nomme l’Écusson.  Dès lors, les constructions sur celui-ci vont se densifier.