Au début du V^e siècle, Reims subit le passage des Vandales, juste après la fondation de la nouvelle cathédrale édifiée par Nicaise, le grand évêque, protecteur de la cité et martyr, tombé sous le coup des envahisseurs. L’archéologie a livré peu de témoins de ces épisodes, mais quelques vestiges attestent une fréquentation urbaine continue durant l’époque mérovingienne, mieux connue par les textes. Rapidement après la mort de Nicaise, l’autorité de l’Église ne cessa de croître, si bien qu’à la fin du V^e siècle, l’évêque Remi, en charge du diocèse de Reims, put jouer un rôle décisif dans la conversion du roi des Francs, Clovis. C’est à Reims, dans le baptistère contigu à la cathédrale primitive, que fut scellée l’alliance entre la « puissance barbare » montante et l’élite gallo-romaine (les fondations du baptistère ont été en partie retrouvées en 1994, lors des fouilles de la cathédrale).  

De nombreuses églises et chapelles sont édifiées, en ville, mais également dans le faubourg sud, où le culte de saint Remi s’est vite institué autour de son tombeau. Une basilique, desservie par une communauté monastique y fut érigée dès le VI^e siècle, et la plupart des chrétiens se firent inhumer auprès du saint, dans le faubourg que mentionne Grégoire de Tours et qui devint le vicus sancti Remigii (« village de saint Remi »). Métropole ecclésiastique, Reims demeura une ville importante d’Austrasie, mais perdit peu à peu son importance politique au profit de Paris. Le baptême de Clovis, dont le symbole fut repris par la dynastie carolingienne, l’installa dans le rôle de ville des sacres des rois. Le premier de ces couronnements intervint en 816 : Louis le Pieux y fut « ordonné » empereur par le pape Étienne IV, qui se déplaça à Reims pour l’occasion. Le tout nouvel empereur d’Occident autorisa le démantèlement partiel du rempart de la ville pour construire une nouvelle cathédrale, dont les fouilles de Henri Deneux, entre les deux guerres, et de Walter Berry et Robert Neiss, entre 1993 et 1996, ont pu localiser d’importants vestiges.  

Pendant quatre siècles, l’importance politique et plus encore religieuse de la cité de saint Remi est consolidée – ou tout du moins déterminée – par ses archevêques successifs. Ebbon, tout d’abord, nommé par Louis le Pieux, y entreprend la construction d’un cloître, suite au concile d’Aix de 817, instituant les communautés canoniales. Durant la seconde moitié du IX^e siècle, Hincmar, le plus remarquable des pontifes rémois, travaille sans relâche à faire de son Église la première en Francie occidentale et revendique pour les archevêques de sa ville la prérogative de sacrer les rois ; c’est lui qui a accrédité la légende de la Sainte Ampoule (fiole miraculeusement parvenue du ciel et contenant une huile réservée au sacre des rois). Grâce à lui, Reims devient le premier foyer intellectuel du royaume. Entre 883 et 887, enfin, l’archevêque Foulques fait reconstruire l’enceinte de la ville pour faire face aux invasions normandes. Ses nouvelles dimensions lui permettent de contenir sans difficulté l’ensemble de la population que l’insécurité a incitée à trouver refuge à l’intérieur des murailles. Un tronçon de ce rempart, jusqu’alors uniquement connu par les évocations des textes, a été découvert en 2000 lors de la fouille de la médiathèque, en face de la cathédrale.

Après le couronnement d’Hugues Capet, à Noyon, par Adalbéron, archevêque de Reims et chancelier de France, Reims est liée pour longtemps à la dynastie royale et échappe à l’influence des comtes de Champagne, établis à Troyes. Ses archevêques deviennent ducs et premiers pairs de France. Le centre du pouvoir capétien s’éloigne vers l’Ile de France et Paris, mais Reims confirme son rôle de ville des sacres.  

Tout au long du XI^e siècle, l’agglomération rémoise poursuit sa croissance. L’enceinte perd alors son rôle défensif et la ville se développe de façon spontanée, comme le montrent les habitations installées dans les fossés et à la sortie des portes. À la fin du XII^e siècle, l’archevêque Guillaume aux Blanches Mains organise l’extension de la ville et renforce l’unité territoriale de l’ensemble urbain en colonisant de nouveaux quartiers à l’ouest de la cité et au sud, entre la ville et le bourg Saint Remi, qui s’était formé autour de l’abbatiale.  

Les siècles suivants sont marqués par la construction des grands édifices gothiques de la ville, la cathédrale et l’église Saint-Nicaise en particulier, par celle également d’une nouvelle enceinte. À ce moment, une rivalité s’instaure entre les bourgeois de la ville et l’archevêque, qui édifie son château à l’emplacement même de la porte de Mars. L’enceinte n’était pas encore totalement achevée lorsque, en 1359, les troupes d’Edouard III d’Angleterre, prétendant au sacre, assiégèrent la ville sans toutefois la prendre. Au XV^e  siècle, Reims connut la légendaire équipée de Jeanne d’Arc et le sacre de Charles VII, en 1429.