Vesontio, la capitale des Séquanes, constitue alors un point de jonction entre pays rhénan et rhodanien, entre les voies transjurassiennes qui relient, par le col de Jougne, le plateau suisse et l’Italie du Nord au Bassin parisien. Le Doubs qui entoure la ville la protège, mais l’ouvre aussi au monde en la dynamisant : à la fin de l’âge du Fer, l’artisanat et les échanges s’y développent et enrichissent ses habitants.

Le site d’habitat de Saint-Paul (près du Collège Lumière) a livré les vestiges d’un four de potier datant du premier âge du Fer (Hallstatt ancien et moyen) et de nombreuses scories provenant d’un atelier de travail du fer à La Tène ancienne. Parmi les nombreux objets collectés dans le lit du Doubs, plusieurs sont d’origine italique et témoignent des échanges de part et d’autre des Alpes dès le début de l’âge du Fer.  

Au sein de l’oppidum de la fin de l’âge du Fer (La Tène finale), des traces d’activité artisanale sont souvent présentes dans les secteurs d’habitat. Mais les activités liées au feu, métallurgie et poterie, semblent concentrées dans la partie nord de la boucle, dans un quartier spécialisé desservi par le Doubs ; plusieurs fours de potiers datés de La Tène finale et du tout début de l’époque gallo-romaine y ont été fouillés. La production de vases bouteilles indigènes destinés à la boisson est attestée à la résidence du Centre (site du 25, rue Proudhon), par exemple, où un four et des dépotoirs ont été découverts en 1989. Aux Remparts dérasés, diverses activités attribuées à La Tène finale ont été distinguées : ce secteur regroupait des potiers (restes de fours et ratés de cuisson), des bronziers (déchets de fabrication, coulées de bronze) et des tabletiers (os découpés).

Sur les rives du Doubs (site du parking des Remparts dérasés), les fortifications sont aménagées pour le commerce : couvrant un premier mur de berge de la fin du II^e siècle avant notre ère, sans doute déjà lié à une installation portuaire, le murus gallicus est percé d’une porte qui permet un accès du quartier artisanal et commercial aux rives du Doubs. Le commerce avec l’Italie (fluvial via la Saône et le Doubs depuis la Méditerranée, et routier depuis les cols alpins) est attesté par les amphores découvertes dans les fouilles bisontines : dès La Tène finale, le vin, l’huile ou la sauce de poisson, proviennent essentiellement de la côte tyrrhénienne.

À l’époque augustéenne (-27 / +14), le caractère artisanal et commercial du quartier nord de la ville se confirme. Le murus gallicus est remplacé, au début de notre ère, par un mur de berge monumental en pierres, formant un glacis, ouvert sur des quais et des débarcadères. Les réseaux commerciaux, dont les amphores découvertes constituent de bons indices, concernent essentiellement la Gaule narbonnaise mais s’étendent aussi à l’Espagne et à Rhodes. Au I^er siècle de notre ère, c’est dans ces contenants que sont transportées les dattes d’Orient ou d’Égypte. Les soldats romains restés en garnison et mêlés aux auxiliaires gaulois sont aussi à l’origine de la circulation des produits : les monnaies découvertes à Vesontio montrent une présence militaire romaine dans la ville dès le tournant de notre ère.

Autre témoignage du commerce avec le monde méditerranéen, les marbres qui ornent les résidences luxueuses ou les bâtiments publics du Haut-Empire proviennent de Grèce, de Turquie, de Tunisie ou d’Égypte. Si la production de céramique semble abandonnée après l’époque augustéenne, sans doute alors « décentralisée » dans une zone extérieure au pôle urbain, la vocation artisanale du quartier nord de la ville se pérennise entre le I^er et la fin du III^e siècle : métallurgie et tabletterie y côtoient un atelier de verrier du II^e siècle installé dans la grande halle d’un entrepôt.

D’une façon générale, les vestiges correspondant au haut Moyen Âge sont rarissimes. L’opération de la rue du Porteau a toutefois exhumé des scories qui pourraient témoigner d’une activité de forge.  

Si, à partir de la fin du XIII^e siècle, le développement de l’artisanat et du commerce sont attestés par les sources historiques, notamment par les rôles des impôts (listes de noms qui précise parfois le métier), les recherches archéologiques récentes peinent à mettre en évidence ce type d’activité. La création de foires et marchés, le développement d’un artisanat du textile, du métal et de l’orfèvrerie, du travail du cuir et des peaux, parmi d’autres, apparaissent néanmoins dans la documentation écrite. Les fouilles de la rue de Vignier ont livré plusieurs centaines de chevilles osseuses trahissant l’activité d’un cornatier dans un quartier d’outre-pont aux XIII^e-XIV^e siècles ; un four de bronzier et de nombreux débris de creusets et de moules ont montré la présence aux XV^e et XVI^e siècles d’un atelier en plein cœur du quartier commercial (site de la Place de la Révolution), tout près du marché, de la poissonnerie et des boucheries. Ces deux fouilles témoignent de l’essor économique du suburbium (la boucle du Doubs et le quartier d’outre-pont) au détriment de la « cité », qui n’abrite plus que le quartier religieux. Le centre de gravité des activités commerciales se déplace peu à peu de la place Saint-Quentin, située aux portes de la « cité », vers le quartier du bourg ou du maisel (boucheries), situé près du pont.  

Plusieurs fours à chaux ont été mis au jour sur les sites bisontins, l’un daté de l’an mil (aux Remparts dérasés), un autre du XV^e siècle (site du Palais de Justice). Ce dernier était implanté dans l’îlot de l’hôtel de ville et correspond probablement à un des fours dont les archives municipales conservent les comptes de construction pour le XV^e siècle. Leur production était destinée aux chantiers communaux, notamment aux fortifications, ou à la vente.