Plusieurs épidémies de peste ont touché Marseille au cours du Moyen Âge puis au XVI^e siècle. C’est cependant celle de 1720-1722 qui a le plus frappé les esprits, non seulement parce qu’elle est la dernière à avoir atteint la Provence, mais également pour son ampleur sans précédent et pour la variété des témoignages qu’elle a laissés.

Le Grand Saint-Antoine, un bateau marseillais en provenance de Syrie, chargé de soieries et de coton, échappe à l’obligation de quarantaine. Plusieurs marins sont décédés durant la traversée et la peste se répand en ville. Les autorités, notamment le premier échevin,  propriétaire d’une partie de la cargaison, auraient facilité la levée des mesures sanitaires et ainsi facilité la propagation de la maladie.

En deux ans, entre 1720 et 1722, l’épidémie emporte 30 000 à 40 000 Marseillais (près de la moitié de la population) et fait environ 100 000 morts en Provence. Un certain nombre de notables (et de nombreux anonymes) s’illustrent par leur courage. Le chevalier Roze et les échevins notamment se mobilisent pour évacuer et ensevelir les cadavres que personne ne veut approcher par peur de la contagion. Monseigneur de Belsunce appelle à secourir et soulager les malades, quand d’autres ecclésiastiques, tels les moines de Saint-Victor, s’enferment dans leur monastère.

Des témoignages archéologiques de cette vague de peste ont été retrouvés sur les deux sites de la rue Leca et de l’esplanade de la Major. Dans les deux cas, il s’agit de sépultures dites « de catastrophe », caractérisées par de grandes fosses dans lesquelles les corps sont jetés et couverts de chaux vive.

Sur le site de la rue Leca, une grande fosse creusée dans les jardins du couvent de l’Observance a été dégagée lors de la fouille. Près de 200 squelettes très inégalement répartis y ont été découverts, avec une concentration très forte dans la partie orientale et une quasi-absence d’individus à l’ouest. Cette variation traduit très certainement la « queue » de l’épidémie en 1722, durant laquelle les morts se font moins nombreux au sein d’une fosse surdimensionnée.

Lors de la fouille du charnier de l’esplanade de la Major, sur laquelle 107 squelettes ont été individualisés, certains étaient encore accompagnés d’éléments vestimentaires (boucles de chaussures, boutons, etc.), mais également de monnaies, de médailles ou de bagues, qui témoignent de l’urgence dans laquelle ces inhumations ont été réalisées, en pleine épidémie, au mois de septembre 1720. Sur ce même site, une certain nombre de squelettes présentaient des positions inhabituelles, révélant la hâte avec laquelle on s’était défait des corps, en les jetant des bords de la fosse, ou même en les déversant d’un tombereau.

Les squelettes ont fait l’objet d’études anthropologiques et biologiques. Le lien entre ces charniers et l’épidémie de 1720-1722 a été attesté grâce à la mise en évidence d’ADN du bacille de la peste et à une datation précise établie à partir des monnaies et de la céramique mêlés aux ossements humains.

Des gestes relevant de pratiques funéraires ou médicales (aiguille de bronze fichée sous un ongle d’orteil pour vérifier la réalité du décès ou ouverture d’une boîte crânienne lors d’une autopsie) ont également été identifiés.